Estudio multicéntrico observacional sobre botulismo del lactante en
Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica
[Multicenter observational study of infant botulism in Pediatric
Intensive Care Units]
German H Kaltenbach1, Carla E Ávila1, María M
Cárdenas1, Viviana Arias1, Pablo Llarena2, Karina Palacio3, Marcelo Moyano4, Juan S
Martínez5, Patricia G Rust6
1 Servicio de Terapia Intensiva Pediátrica del Hospital Provincial de
Neuquén. Argentina.
2 Terapia Intensiva Infantil del Hospital Descentralizado Guillermo
Rawson. San Juan, Argentina.
3 Terapia Intensiva Pediátrica Hospital Interzonal General DrJosePenna.
Bahía Blanca, Argentina.
4 Terapia Intensiva Pediátrica Hospital Dr Lucio Molas. Santa Rosa,
Argentina.
5 Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica Clínica San Lucas.
Neuquén, Argentina.
6 Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica Hospital Francisco López Lima.
General Roca, Argentina.
* Correspondencia:
germankalten@gmail.com
Los autores no declaran conflictos de intereses.
Resumen
Introducción: El botulismo del lactante cursa con una
parálisis fláccida potencialmente grave. En la Argentina, la incidencia es de
2,41 casos por cada 100.000 recién nacidos vivos. Objetivo: Describir las características clínicas,
diagnósticas y terapéuticas de los pacientes con botulismo del lactante
internados en Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica. Materiales y Métodos: Estudio
retrospectivo, observacional, multicéntrico de pacientes con botulismo del
lactante confirmado por bioensayo de neutralización en ratones, realizado del 1
de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2019. Resultados: Se incluyó a 60 pacientes. El 80%
requirió asistencia respiratoria mecánica convencional; el 27%, ventilación no
invasiva. El 30% recibió antitoxina. La mediana de estancia en la
UTIP fue de 25 días (DRI ± 18.5) y la de asistencia respiratoria mecánica, de
27 días (DRI ± 14.5). La mediana del tiempo hasta la confirmación diagnóstica
fue de 16 días (RIC 13-18.5). Conclusiones:
Los pacientes con botulismo tuvieron períodos de internación y
asistencia respiratoria mecánica prolongados, solo el 30% recibió
antitoxina. El tiempo de demora hasta la confirmación diagnóstica excedió
la ventana recomendada de administración de la antitoxina.
Palabras clave: Botulismo del lactante; Terapia Intensiva;
bioensayo de neutralización en ratones.
Abstract
Introduction: Infant botulism presents with a
potentially severe flaccid paralysis. In Argentina the incidence is 2.41
cases/100,000 live births. Objective: To describe the clinical, diagnostic and therapeutic characteristics of
patients with infant botulism hospitalized in Pediatric Intensive Care Units. Materials and Methods: Retrospective,
observational, multicenter study of patients with infant botulism diagnosed
with mouse bioassay, conducted between January 1st 2013 and December 31st 2019. Results: A total of sixty patients were included.
80% of patients received conventional mechanical ventilation, and 27%
non-invasive ventilation; 30% received antitoxin. The median Intensive Care
stay was 25 days (IRD: ± 18.5) and median conventional mechanical ventilation
was 27 days (IRD ±14.5). Delay in diagnostic confirmation: median 16 days (IQR
13-18.5). Conclusions: Patients with infant botulism had
prolonged periods of hospitalization and mechanical ventilation; only 30% of
patients received antitoxin. Time to diagnostic confirmation exceeded the
recommended antitoxin administration window.
Keywords: Infant botulism; Intensive Care; mouse
bioassay.
Introducción
El
botulismo del lactante (BL) cursa con una parálisis fláccida descendente que, en los casos más graves, provoca insuficiencia respiratoria.
Afecta a niños menores de un año alimentados a pecho, que sufren la
colonización del tracto digestivo por
esporas con la posterior liberación de la
toxina que bloquea la liberación de
acetilcolina en la unión neuromuscular y el
sistema nervioso autónomo.1 Se ha establecido una relación entre la presencia de esporas de
clostridios en el suelo y la incidencia de esta enfermedad en varias regiones
de nuestro país, y prevalece la toxina A.2 Además, se ha
comunicado que algunos alimentos contaminados son fuentes probables de esporas.3
Los Estados Unidos, la Argentina y Australia
son los países que reportaron el
mayor número de casos. En la Argentina, la tasa de incidencia calculada es de
2,41 casos por cada 100.000 recién nacidos vivos, superior a la de los Estados
Unidos.4 Entre 2013 y 2019, las provincias con mayor
incidencia fueron Neuquén, La Pampa, San Luis, Mendoza y Río Negro.5
Los criterios
de laboratorio para el diagnóstico incluyen la detección de la toxina en heces
o suero, o el aislamiento de C. botulinum de las heces;6 el bioensayo de neutralización en ratones
(BNR) se considera el patrón de referencia.7
La tasa de
mortalidad por BL es inferior al 1%.8 En contrapartida, este cuadro
genera tiempos prolongados de internación, de asistencia respiratoria mecánica
(ARM) y de alimentación a través de sondas nasoenterales.9
El
tratamiento actual consiste en medidas de sostén y la administración específica
de antitoxina humana o antitoxina botulínica equina (EqBA), beneficiosas cuando
se indican antes del quinto día del comienzo de los síntomas.9-11
No se han
publicado estudios multicéntricos sobre BL en la Argentina. El objetivo de este
estudio es describir los aspectos clínicos relacionados con el diagnóstico, el
tratamiento y los resultados en una cohorte de pacientes atendidos en seis
Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP) de la Argentina.
Materiales y Métodos
Se revisaron
las historias clínicas de pacientes con diagnóstico confirmado de BL atendidos
entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2019, en seis UTIP.
Mediante un instrumento prediseñado, se registraron los siguientes datos: sexo,
edad, métodos de confirmación diagnóstica utilizados, uso de ARM y ventilación
no invasiva, traqueostomía, administración de antitoxina, efectos adversos por
su uso, demora en la toma de muestras (días entre la internación y la toma de
muestras para diagnóstico) y demora hasta la confirmación diagnóstica (días
entre la internación y la confirmación del diagnóstico); mortalidad, días de
ARM convencional, estancias en la UTIP y hospitalaria.
El
diagnóstico se confirmó por BNR que permite la detección de la toxina en
muestras de materia fecal y suero; estas se inoculan intraperitoneo a ratones
albinos que desarrollan signos de la enfermedad (piloerección, parálisis de
extremidades posteriores y respiratoria). El serotipo de la toxina se determina
mediante la administración previa de antitoxina específica de serotipo.
Este estudio
fue autorizado por la Comisión Asesora Investigaciones Biomédicas en Seres
Humanos de la Provincia de Neuquén. Los datos obtenidos no se utilizaron con
otros fines y se preservó la identidad de los participantes.
Se realizó un
análisis estadístico descriptivo; los datos categóricos se expresan como n y
proporción (%); y los datos numéricos, como mediana y desviación del rango
intercuartílico (DRI). Las comparaciones entre las variables categóricas se
realizaron con la prueba de X2 y, entre las variables numéricas, con
la prueba de comparación de medianas según correspondiera. Los datos se
recopilaron en el programa Excel 2010 y, para su procesamiento, se usó el
programa InfoStat y R.
Resultados
En la Tabla
1, se resumen las características clínicas de la cohorte completa y de los
pacientes que recibieron EqBA y a los que solo se les administró tratamiento de
sostén. En todos los pacientes, se aisló la toxina A. El uso de métodos
complementarios, como el electromiograma, fue infrecuente, se constató solo en dos de los seis centros. La
demora hasta la confirmación diagnóstica (mediana 16 días) no se relacionó con
demora en la toma de muestras (mediana 2 días). Un alto porcentaje de los
pacientes requirió soporte ventilatorio, como ARM convencional o ventilación no
invasiva, y también tratamiento con antibióticos. La mitad de los centros
utilizaron tratamiento específico con EqBA (Figura), y no comunicaron efectos
adversos.
Tabla 1
Características clínicas de la muestra de pacientes internados con
diagnóstico de botulismo del lactante
en Unidades Terapia Intensiva Pediátrica
|
Característica clínica |
Todos los pacientes (n = 60) |
Pacientes tratados con EqBA (n = 18) |
Pacientes no tratados con EqBA (n = 42) |
p |
|
Sexo femenino, n (%) |
28 (47%) |
9 (50%) |
19 (45%) |
0,7347 |
|
Edad en meses, mediana (RIC) |
3 (2-5) |
3.5 (2-4) |
4 (2-5) |
0.2267 |
|
EMG, n (%) |
5 (8%) |
1 (5,5%) |
4 (9,5%) |
0,6103 |
|
Días hasta la toma muestras, mediana (RIC) |
2 (0-4) |
1 (0-1) |
2.5 (1-5) |
0,368 |
|
Días hasta la confirmación diagnóstica, mediana (RIC) |
16 (13-18.5) |
14 (9-18) |
16 (14-19) |
0.7532 |
|
Días hasta la administración de EqBA, mediana (RIC) |
- |
1 (0.25-2) |
- |
|
|
ARMc, n (%) |
48 (80%) |
12 (66,6%) |
36 (85,7%) |
0,0910 |
|
VNI, n (%) |
16 (27%) |
6 (33,3%) |
10 (23,8%) |
0,4768 |
|
Traqueostomía, n (%) |
3 (5%) |
- |
3 (7%) |
- |
|
Tratamiento antibiótico, n (%) |
42 (70%) |
8 (44,4%) |
34 (80,9%) |
0,0047 |
|
Muertes, n (%) |
1 (1,6%) |
- |
1 (2,38%) |
- |
|
EqBA = antitoxina botulínica equina, RIC = rango intercuartílico;
EMG = electromiograma; ARMc = asistencia respiratoria mecánica convencional;
VNI = ventilación no invasiva. |
||||
Figura. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento
específico con EqBA y los que recibieron solo tratamiento de sostén.
EqBA = antitoxina botulínica equina.
En la Tabla 2, se resumen los días de ARM convencional, de estancia en la
UTIP y de estancia hospitalaria. Los pacientes que recibieron EqBA tuvieron
medianas significativamente menores que los que solo recibieron tratamiento de
sostén. Un paciente falleció y a tres del grupo que no recibió la antitoxina se
los sometió a una traqueostomía.
Tabla 2
Días de asistencia respiratoria mecánica
convencional, de estancia en la UTIP y en el hospital
|
Característica
clínica |
Todos los pacientes |
Pacientes
tratados con EqBA |
Pacientes
no tratados con EqBA |
p |
|
Días de ARMc*
(n = 43) (mediana DRI) |
27±14.5 |
12±4 |
34±17 |
<0,001 |
|
Estancia en la
UTIP** (n = 51) (mediana DRI) |
25±18.5 |
13±8.5 |
37±18 |
<0,001 |
|
Estancia hospitalaria**
(n = 51) (mediana DRI) |
31.5±14.5 |
18±5.5 |
41±17 |
<0,005 |
|
*
Se excluyen
del análisis dos pacientes del grupo no tratado con EqAB por presentar más de
100 días de ARMc (valores atípicos). ** Se excluyen del análisis tres pacientes del grupo
no tratado con EqAB por presentar más de 100 días de internación en UTIP y de
estancia hospitalaria (valores atípicos). EqBA = antitoxina botulínica equina; ARMc =
asistencia respiratoria mecánica convencional; DRI = desviación de rango
intercuartílico; UTIP = Unidad de Terapia Intensiva Pediátrica. |
||||
Discusión
El BL es
endémico en la Argentina; en el Boletín Integrado de Vigilancia Epidemiológica,
se comunicaron 290 casos confirmados durante el período de nuestro estudio.12 Este es el primer estudio multicéntrico sobre
BL publicado en la Argentina, que describe los aspectos clínicos relevantes de
estos pacientes.
Se
confirmaron 60 casos de BL tipo A por la técnica de BNR, no se registraron
otros métodos para la confirmación diagnóstica. La técnica de BNR se asoció a
una mediana de 16 días de demora hasta la confirmación diagnóstica que no está
relacionada con la obtención de las muestras (mediana de 2 días para su
obtención). Estos hallazgos revelan una demora excesiva para confirmar el
diagnóstico que sobrepasa la ventana para administrar el tratamiento específico, como ya
se informó en la revisión publicada de pacientes tratados en el Hospital
Provincial de Neuquén, en un período de 15 años. Otros autores han destacado
las dificultades del uso del BNR, y describen problemas de logística, costos y
el dilema ético en relación con el uso de animales vivos.9 El escaso uso del electromiograma como
evaluación probablemente se relaciona con su sensibilidad variable, la
complejidad del método y la falta de disponibilidad en muchos centros, como ya
comunicaron por otros autores.13 La reacción en cadena de la polimerasa
posee una alta sensibilidad para la detección y la determinación del tipo de
toxina en las heces, reduce el tiempo del diagnóstico a menos de 24 horas y
evita el uso de animales; el problema con su empleo subyace en que podría
detectar toxina sin actividad biológica.9
La mitad de
los centros usaron EqBA que recibió solo el 30% de los pacientes. Como en otros
reportes, los pacientes tratados con EqBA no sufrieron efectos adversos y
estuvieron menos días en ARM convencional, la UTIP o en el hospital.14 Los que recibieron el tratamiento específico,
lo hicieron una mediana de un día desde su ingreso, sin confirmación
diagnóstica. La administración de la EqBA sin confirmación diagnóstica genera
el riesgo de que la reciba un paciente con diagnóstico diferente de BL. Khouri
et al comunicaron que, hasta el 6,2% de los pacientes que recibieron
tratamiento específico sin confirmación diagnóstica, posteriormente no tuvieron
BL.15 A pesar de estos hallazgos, el reporte
de efectos adversos relacionados con la administración de antígenos equinos es
infrecuente. En coincidencia con nuestros hallazgos, Vanella de Cuetos et al
describen solo un exantema cutáneo transitorio en un paciente de su serie, por
lo que, dado su efectividad, debería considerarse el uso de EqBA en los
pacientes con diagnóstico presuntivo dentro de los primeros días del comienzo
de la enfermedad.
La mayoría de
los pacientes requirió ARM convencional, y la ventilación no invasiva se
utilizó principalmente como destete en el 27% de los pacientes. La
traqueostomía se realizó como tratamiento de la estenosis subglótica y ninguno
de estos pacientes había recibido EaBA.
Los pacientes
requirieron tiempos prolongados de ARM convencional, y de estancias en la UTIP
y hospitalaria, que se redujeron con el tratamiento específico, como lo
señalaron Vanille et al y Arnon et al. La tasa de mortalidad de la serie es
similar a la reportada para los niños con esta enfermedad.3 En una serie de 35 años con 2352 pacientes,
Jackson et al informaron una tasa de mortalidad del 0,8%.8
La principal
limitación de nuestro estudio es que la población representa una muestra no
probabilística del universo de los pacientes con BL. Sin embargo, consideramos
destacable que se trata del primer estudio multicéntrico en nuestro país, del
que surgen hallazgos de gran relevancia: el BNR no permite el uso de la
antitoxina en los plazos recomendados de efectividad con diagnóstico
confirmado; varios métodos de reciente desarrollo podrían considerarse como
alternativas válidas y costo-eficaces, sin el uso de animales para la
confirmación diagnóstica.9 Se podría especular que las
dificultades con el BNR contribuyen a la baja frecuencia de administración de
EqBA en la población observada. A pesar de la baja tasa de mortalidad, los
tiempos de ARM convencional, de internación y la morbilidad asociada
(traqueostomía y uso de antibióticos) son considerables.
Conclusiones
El BL se
presenta como una enfermedad que conlleva tiempos prolongados de soporte
ventilatorio y de internación, el uso frecuente de antibióticos y la necesidad
de traqueostomía, pese a la baja tasa de mortalidad. El tratamiento con EqBA se
asocia con una mejoría en los resultados, aunque con los medios de diagnóstico
disponibles (BNR), no es posible su administración en la ventana de tiempo
recomendada. Su uso sin la confirmación diagnóstica conlleva el riesgo de
administrarla a pacientes con otros diagnósticos; sin embargo, los efectos
adversos relacionados con su uso son aislados. El desarrollo de nuevas
estrategias diagnósticas permitiría acortar los tiempos de demora diagnóstica.
Mientras tanto debería considerarse la administración de la EqBA en pacientes
con BL.
Bibliografía
1. Koepke R, Sobel J, Arnon SS. Global
occurrence of infant botulism, 1976-2006. Pediatrics 2008; 122(1): e73-82. https://doi.org/10.1542/peds.2007-1827
2.
Lúquez C, Bianco M, Sagua M, et al. Relationship between the incidence of infant botulism
and the presence of botulinum-toxin producing Clostridia in the soil of
Argentina from 1982–2005. J
Pediatr Neurol 2007; 5: 279-286. https://doi.org/10.1055/S-0035-1557408
3.
Johnson
EA, Tepp WH, Bradshaw M, Gilbert RJ, Cook PE, McIntosh DG. Characterization of
Clostridium botulinum strains associated with an infant botulism case in the
United Kingdom. J Clin Microbiol 2005; 43(6): 2602-2607. https://doi.org/10.1128/JCM.43.6.2602-2607.2005
4.
Drivenes
B, Krause T, Andersson M, Müller L,
et al. Infant botulism in Denmark from 1995 to 2015. Dan Med J
2017; 64(9): A5404. PMID: 28874241
5.
Ministerio
de Salud de la Nación. Guía de Prevención, Diagnóstico, Tratamiento y Vigilancia Epidemiológica del Botulismo del Lactante. Buenos
Aires, 2012. (Consulta: 21 de marzo 2021). Disponible en: https://www.toxicologia.org.ar
6.
Centers
for Disease Control. Infant Botulism: information for clinicians. (Consulta:
1 de junio 2021). Disponible en: https://www.cdc.gov/botulism/infant-botulism.html
7.
Hobbs R,
Thomas C, Halliwell J, et al. Rapid detection of botulinum neurotoxins-A
review. Toxins (Basel) 2019; 11(7): 418. https://doi.org/10.3390/toxins11070418
8.
Jackson
KA, Mahon BE, Copeland J, Fagan RP. Botulism mortality in the USA, 1975-2009.
Botulinum J 2015; 3(1): 6-17. https://doi.org/10.1504/TBJ.2015.078132
9.
Arnon SS,
Schechter R, Maslanka SE, Jewell NP, Hatheway CL. Human botulism immune
globulin for the treatment of infant botulism. N Engl J Med 2006; 2: 354(5):
462-471. https://doi.org/10.1056/NEJMoa051926
10. Chalk CH, Benstead TJ, Pound JD, Keezer M. Medical
treatment for botulism. Cochrane Database Syst Rev 2019; 4(4): CD008123. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008123.pub4
11. Moneim J. Question 1: In infant botulism, is
equine-derived botulinum antitoxin (EqBA) an effective alternative therapy to
human-derived botulinum immune globulin (BIG)? Arch Dis Child 2018;
103(9): 907-909. https://doi.org/10.1136/archdischild-2018-315498
12. Ministerio
de Salud de la Nación. Boletín Integrado de Vigilancia Epidemiológica. (Consulta: 21 de julio 2021).
Disponible en: https://bancos.salud.gob.ar/bancos/materiales-para-equipos-de-salud/soporte/boletines-epidemiologicos/
13. Dilena R,
Pozzato M, Baselli L, et al. Infant
botulism: checklist for timely clinical diagnosis and new possible risk factors
originated from a case report and literature review. Toxins
2021; 13(12): 860. https://doi.org/10.3390/toxins13120860
14. Vanella de
Cuetos EE, Fernández RA, Bianco MI, et al. Equine botulinum antitoxin for the treatment of infant
botulism. Clin Vaccine Immunol 2011; 18(11): 1845-1849. https://doi.org/10.1128/CVI.05261-11
15. Khouri, JM, Payne JR, Arnon SS. More clinical mimics
of infant botulism. J Pediatr 2018; 193: 178-182. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.09.044